Wir verwenden essenzielle Cookies fuer den Betrieb der Seite. Optionale Analytik wird erst nach deiner Zustimmung aktiviert.
Mutationen können spontan oder durch äußere Einflüsse (Mutagene) entstehen. Die Onkogenese beschreibt dabei die Entstehung von Krebs durch das Ungleichgewicht von wachstumsfördernden Onkogenen und kontrollierenden Tumorsuppressorgenen.
Mutationen entstehen entweder spontan durch zufällige Fehler der DNA-Polymerase während der Replikation oder werden durch äußere Einflüsse, sogenannte Mutagene, induziert. Stoffe oder Faktoren, die spezifisch die Entstehung von Tumoren fördern, werden als Karzinogene bezeichnet. Man unterscheidet dabei physikalische, chemische und biologische Einflüsse.
Physikalische Mutagene umfassen vor allem energiereiche Strahlung. UV-Strahlung führt zur Bildung von Thymin-Dimeren, bei denen sich zwei benachbarte Thymin-Basen fälschlicherweise kovalent verbinden und so den Leseprozess blockieren. Ionisierende Strahlung (wie Röntgen- oder Gammastrahlen) ist noch energiereicher und kann direkte Brüche im Zucker-Phosphat-Rückgrat der DNA verursachen.
Chemische Mutagene wirken auf molekularer Ebene direkt auf die Basen ein. Basenanaloga sind Moleküle, die den natürlichen DNA-Basen strukturell so stark ähneln, dass sie irrtümlich eingebaut werden, dort aber zu Fehlpaarungen führen. Interkalierende Substanzen (z. B. Ethidiumbromid) schieben sich wie flache Scheiben zwischen die gestapelten Basenpaare, was bei der Replikation oft zu Insertionen oder Deletionen und damit zu Leserastermutationen führt.
Biologische Mutagene sind primär Viren, wie das Humane Papillomvirus (HPV). Diese können ihre eigene DNA in das Genom der Wirtszelle integrieren. Geschieht dies an einer ungünstigen Stelle, können zelleigene Kontrollgene zerstört oder virale Gene exprimiert werden, die das Zellwachstum unkontrolliert ankurbeln.
Die Krebsentstehung (Onkogenese) beruht meist auf Mutationen in zwei spezifischen Gentypen. Proto-Onkogene fungieren im Normalzustand als 'Gaspedal' der Zellteilung. Durch eine Mutation (Gain-of-function) werden sie zu Onkogenen, die permanent Signale zur Teilung geben, selbst wenn keine Wachstumsfaktoren vorhanden sind.
Tumorsuppressorgene bilden das Gegenstück und wirken wie eine 'Bremse'. Sie kontrollieren DNA-Schäden und halten den Zellzyklus an, um Reparaturen zu ermöglichen. Das wichtigste Tumorsuppressorgen ist p53, auch bekannt als 'Wächter des Genoms'. Fällt diese Bremse durch eine Mutation aus (Loss-of-function), teilt sich die Zelle trotz Schäden weiter.
Krebs ist meist ein mehrstufiger Prozess. Nach der Multi-Hit-Hypothese müssen sich über Jahre hinweg mehrere Mutationen in einer Zelle ansammeln (Aktivierung von Onkogenen UND Deaktivierung von Tumorsuppressoren), bevor eine bösartige Transformation stattfindet. Kann die Zelle den Schaden nicht beheben, leitet sie normalerweise die Apoptose (programmierter Zelltod) ein; Krebszellen haben diesen Schutzmechanismus jedoch oft deaktiviert.
