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Die Krebsentstehung ist ein mehrstufiger Prozess, der durch Störung der Homöostase, Mutationen in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen sowie durch äußere Karzinogene ausgelöst wird und durch charakteristische Merkmale wie unkontrolliertes Wachstum, Angiogenese und Metastasierung gekennzeichnet ist.
Krebs ist im Kern eine Genomkrankheit, die durch die Akkumulation von Mutationen in der DNA entsteht. Diese Mutationen führen dazu, dass Zellen die Kontrolle über ihren Zellzyklus verlieren und sich unkontrolliert teilen. Während gesunde Zellen auf Signale zum Stoppen oder Teilen reagieren, ignorieren Krebszellen diese regulatorischen Mechanismen.
Krebs ist grundsätzlich ein bösartiger Tumor (malignes Tumorwachstum), der durch den Verlust der Homöostase – des Gleichgewichts zwischen Zellwachstum und programmiertem Zelltod (Apoptose) – gekennzeichnet ist. Gutartige (benigne) Tumoren wachsen hingegen langsam und verdrängen lediglich umliegendes Gewebe. Die Ursachen für die Entstehung sind meist multifaktoriell: Nur etwa 5–10 % der Krebserkrankungen sind rein genetisch bedingt (z. B. das autosomal-dominante Lynch-Syndrom, eine Form von erblichem Darmkrebs durch Mutationen in DNA-Reparaturgenen). Die restlichen 90–95 % werden durch äußere Noxen verursacht, darunter Viren (z. B. HPV → Gebärmutterhalskrebs), UV-Strahlung → Hautkrebs, ionisierende Strahlung → Leukämie oder Schilddrüsenkrebs, Rauchen → Lungen- und Speiseröhrenkrebs, Ernährungsfaktoren (rotes Fleisch → Darmkrebs) und Alkohol → Leberkrebs. Krebs ist in Industriestaaten die zweithäufigste Todesursache nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Proto-Onkogene sind normale, zelleigene Gene, die das Zellwachstum und die Zellteilung fördern. Man kann sie sich wie das Gaspedal eines Autos vorstellen, das im gesunden Zustand präzise reguliert wird. Sie kodieren beispielsweise für Wachstumsfaktoren oder deren Rezeptoren.
Wird ein Proto-Onkogen durch eine Mutation dauerhaft aktiviert, spricht man von einem Onkogen. Dies ist eine sogenannte Gain-of-function-Mutation (Funktionsgewinn). In unserer Analogie entspricht dies einem klemmenden Gaspedal, das das Auto (die Zelle) unaufhörlich beschleunigt, ohne dass ein Signal von außen vorliegt.
Tumorsuppressorgene sind das funktionelle Gegenstück; sie fungieren als Bremse des Zellzyklus. Ihre Aufgabe ist es, Zellteilung zu hemmen, DNA-Schäden zu prüfen und bei irreparablen Fehlern die Apoptose (den programmierten Zelltod) einzuleiten. Ein Defekt hier ist meist eine Loss-of-function-Mutation (Funktionsverlust).
Ein prominentes Beispiel für ein Tumorsuppressorgen ist p53, das oft als Wächter des Genoms bezeichnet wird und in etwa 50 % aller Krebserkrankungen mutiert ist. Wenn p53 mutiert ist, können Zellen mit beschädigter DNA überleben und sich weiter teilen, was die Wahrscheinlichkeit für weitere Mutationen massiv erhöht.
Nach der Two-Hit-Hypothese müssen bei Tumorsuppressorgenen meist beide Allele (Genkopien) mutiert sein, damit die Schutzfunktion vollständig ausfällt. Dies erklärt, warum bei erblichen Krebssyndromen nicht alle Träger einer vererbten Mutation erkranken oder Generationen übersprungen werden: Erst wenn das zweite Allel im Laufe des Lebens ebenfalls mutiert, kommt es zum Funktionsverlust. Im Gegensatz dazu reicht bei Proto-Onkogenen oft schon die Mutation eines einzigen Allels aus, um die Onkogen-Wirkung zu entfalten.
Der normale Zellzyklus gliedert sich in die Interphase (mit G1-Phase: Zellwachstum, S-Phase: DNA-Verdopplung, G2-Phase: Proteinsynthese und Vorbereitung auf die Teilung) und die M-Phase (Mitose und Zytokinese). In der G0-Phase ruhen Zellen, können aber bei Bedarf wieder in den Zyklus eintreten. Zykline steuern den Ablauf und werden von Wachstumsfaktoren beeinflusst. An bestimmten Kontrollpunkten (G1/S, G2/M, M) wird die DNA auf Schäden und korrekte Verteilung geprüft. Krebszellen umgehen diese Kontrollpunkte, sind unabhängig von Wachstumsfaktoren und besitzen ein unbegrenztes Teilungspotential (zelluläre Unsterblichkeit).
Die Kanzerogenese (Krebsentstehung) verläuft in drei Phasen: Die Initiation ist die erste irreversible DNA-Veränderung. Es folgt die Promotion, bei der sich die mutierte Zelle selektiv vermehrt. Die Progression beschreibt schließlich den Übergang zu bösartigem (malignem) Wachstum und die Fähigkeit zur Metastasierung (Absiedlung in andere Gewebe).
Für das Tumorwachstum ist zudem das Tumormikromilieu entscheidend. Es ist oft durch einen niedrigen pH-Wert und Hypoxie charakterisiert und fördert die anaerobe Glykolyse der Krebszellen. Gleichzeitig werden gesunde Zellen geschädigt und Immunreaktionen unterdrückt. Tumorzellen manipulieren extrazelluläre Matrix, nicht-maligne Nachbarzellen und Signalmoleküle, um ihr Wachstum zu unterstützen.
Karzinogene sind äußere Faktoren, die Mutationen induzieren oder die Krebsentstehung fördern. Man unterscheidet chemische Karzinogene (z. B. Benzpyren im Tabakrauch), physikalische Karzinogene (z. B. UV-Strahlung oder Röntgenstrahlen) und biologische Karzinogene (z. B. das Humane Papillomvirus, HPV).
Krebszellen weisen typische Malignitätsmerkmale auf: unkontrolliertes Wachstum und Unabhängigkeit von Wachstumsfaktoren, Resistenz gegen Apoptose, zelluläre Unsterblichkeit, Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße zur Tumorversorgung), Invasion und Destruktion von gesundem Gewebe, Metastasierung (Streuung in entfernte Organe), genetische Instabilität mit hoher Mutationsrate sowie die Unterdrückung von Immunreaktionen.
